بررسی علل و درمان نارسایی رشد پس از سرطان دوران کودکی
علت کاهش رشد در کودکان بازمانده از سرطان دوران کودکی همیشه قابل تعیین نیست. در غالب موارد این علت شامل اثرات توکسیک شیمی‌درمانی، پرتوتابی بر مراکز رشد استخوانی، هیپوتیروییدی یا کمبود هورمون رشد (GH) است...
میزان رشد کودکانی که تحت درمان بدخیمی قرار می‌گیرند، آهسته است که سرعت پایین رشد می‌تواند ناشی از پرتوتابی محور عصبی، مانتل یا تمام بدن باشد یا ناشی از شیمی‌درمانی، کاهش تغذیه، افزایش نیازهای متابولیک و یا وجود بیماری هم‌زمان. معمولا پس از اتمام درمان سرعت رشد بهبود پیدا می‌کند یا جبران می‌گردد. آن دسته از کودکانی که سرعت رشد آنان بهبود پیدا نمی‌کند یا کمتر از متوسط مناسب برای سن و جنس باشد، باید از نظر نارسایی رشد مورد ارزیابی قرار گیرند.
علل نارسایی رشد در بازماندگان از سرطان دوران کودکی شامل موارد زیر می‌باشد:
۱) پرتوتابی به جمجمه،
۲) پرتوتابی به مراکز رشد (مثلا در دریافت‌کنندگان پیوند مغز استخوان)،
۳) پرتوتابی به ستون مهره‌ای،
۴) افزایش وزن ناکافی،
۵) بیماری مزمن درمان‌نشده،
۶) افسردگی،
۷) کمبود هورمونی و
۸) اختلالات هیپوتالاموسی ـ هیپوفیزی ثانویه به تومور، جراحی، شیمی‌درمانی، یا پرتوتابی به جمجمه.
از آنجایی که پرتو‌درمانی موجب کمبود GH، گونادوتروپین و تیروتروپین می‌شود، در کودکانی که پرتوتابی جمجمه‌ای (و احتمالا شیمی‌درمانی) دریافت کرده‌اند، نارسایی رشد شایع است. پرتوتابی ستون مهره‌ای می‌تواند به نارسایی رشد ستون مهره‌ای با حفظ نسبی رشد اندامی منجر گردد. در صورتی که غده تیرویید در محدوده پرتوتابی بوده باشد، هیپوتیروییدی اولیه نیز ممکن است اتفاق افتد.
تصور رایج بر این است که کمبود هورمون رشد، اولین کمبود هیپوتالاموسی ـ هیپوفیزی پس از درمان با پرتوتابی و به دنبال آن کمبود گونادوتروپین، ACTH و TSH می‌باشد؛ البته ترتیب ایجاد این کمبودها می‌تواند متفاوت باشد. با استفاده از روش‌های آزمایشی حساس، هیپوتیروییدی حداقل به همان میزان کمبود GH شایع است.
● کمبود هورمون رشد
تغییر در ترشح GH یک علت مهم و اثبات شده رشد ناکافی در کودکان بازمانده از سرطان، به‌ویژه پس از پرتوتابی به جمجمه است. ایجاد کمبود GH پس از پرتوتابی جمجمه‌ای به دوز کلی پرتوتابی، استفاده از دوزهای بخشی و سن بیمار در زمان پرتوتابی وابسته است.
دوزهای پرتوتابی جمجمه‌ای بیش از Gy ۲۴ به کمبود GH در دو سوم بیماران منجر می‌گردد. در بیماران جوان‌تر، کمبودGH ناشی از دوزهای پایین‌تری است. دوزهایی به اندازه تنها Gy ۱۲ تا ۱۴ پرتوتابی کل بدن در ترکیب با شیمی‌درمانی برای پیوند مغز استخوان، خطر بالای کمبود GH را به دنبال دارند. در دوزهای پرتوتابی جمجمه‌ای بیش از Gy ۳۰ (برای مثال برای تومور فوق‌زینی و حفره خلفی) خطر ایجاد کمبود GH در
۱۰ سال پس از پرتوتابی می‌تواند بیش از ۸۰ درصد باشد. تمام کودکان درمان شده با بیش از Gy ۴۵ برای تومور مسیر بینایی دچار کمبود GH و کاهش قابل‌توجه قد در ۲ سال پس از پرتوتابی می‌شوند. تجویز بخش بزرگی از پرتوتابی در طول دوره کوتاهی از زمان به احتمال بیشتری موجب کمبود GH نسبت به زمانی می‌گردد که همان دوز در بخش‌های کوچک‌تری در دوره زمانی بلندتری تجویز شود.
شیمی‌درمانی به تنهایی می‌تواند موجب کمبود GH شود، ولی به میزان کمتری از پرتوتابی. تقریبا ۴ درصد از بازماندگان انکولوژی که به خاطر رشد آهسته مورد ارزیابی قرار گرفتند، دچار کمبود GH به دنبال فقط شیمی‌درمانی بودند. از آنجایی که معمولا عوامل متعددی به همراه یکدیگر مورد استفاده قرار می‌گیرند، مشخص نیست که کدام عوامل شیمی‌درمانی مسوول کمبود GH هستند، ولی اختلال عملکرد هیپوتالاموسی به دنبال فقط شیمی‌درمانی برای انواع گوناگونی از تومورهای غیر جمجمه‌ای (لوکمی، نوروبلاستوما، رابدومیوسارکوم) دیده شده است.
● تشخیص
در کودکانی که دارای رشد آهسته و یک سابقه پزشکی هستند که آنها را در «خطر» کمبود GH قرار می‌دهد، باید کمبود GH را در نظر داشت. غلظت‌های سرمی IGF-۱ و IGFBP-۳ باید اندازه گرفته شوند و در صورتی که این نتایج زیر میزان متوسط برای کودکان طبیعی با سن مشابه باشند، ارزیابی بیشتری لازم است.
ترکیب سابقه پرتوتابی جمجمه‌ای یا کل بدن، سرعت آهسته رشد، افزایش وزن طبیعی، فقدان بیماری هم‌زمان، تأخیر بلوغ استخوانی و IGF-۱ و IGFBP-۳ کمتر از یک SD برای سن معمولا تشخیص‌دهنده کمبود GH هستند. تشخیص باید توسط آزمایش برانگیزاننده GH تأیید گردد. ارزیابی ترشح شبانه GH به ندرت برای تشخیص مورد نیاز است. تشخیص کمبود GH در بزرگسالان سخت‌تر است، زیرا سرعت آهسته رشد به عنوان یک شاخص در دسترس نیست. این تشخیص یک شک بالینی بر اساس سابقه پزشکی است. تشخیص کمبود GH در بزرگسالان نیازمند شواهد دیگر کمبودهای هورمونی هیپوتالاموسی ـ هیپوفیزی و استفاده از آزمون تحمل انسولین و (یک آزمون تحریکی دیگر) با یک حداکثر پاسخ کمتر یا مساویng/ml ۵ است. آزمایش با آرژینین GHRH با یک حداکثر پاسخ GH کمتر یا مساوی
ng/dl ۱۶ می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد، ولی تشخیص GHD ممکن است در بیماران مبتلا به عملکرد هیپوتالاموسی غیرطبیعی وعملکرد هیپوفیزی حفظ شده از نظر دور بماند.
● درمان
درمان استاندارد کمبود GH استفاده از هورمون رشد انسانی بازترکیب سنتتیک است. دوز کودکان mg/kg ۱۵/۰ تا ۳/۰ در هفته است که به دوزهای روزانه تقسیم و به صورت زیر جلدی در ابتدای شب تزریق می‌گردد. در بزرگسالان دوزهای پایین‌تری استفاده می‌شوند و زنان به دوزهای بالاتری نسبت به آقایان نیاز دارند. هر دوز یک سطح فارماکولوژیک GH را برای مدت ۱۲ ساعت ایجاد می‌نماید. سرعت رشد در کودکانی که تحت درمان با GH قرار می‌گیرند، برای یک تا سه سال به بالاتر از طبیعی افزایش می‌یابد و سپس به سرعت طبیعی باز می‌گردد.
● پایش
ارزیابی پاسخ رشد و تنظیم دوز GH باید هر چهار تا شش ماه انجام گردد که شامل اندازه‌گیری قد، وزن، و دور بازو می‌باشد. دامنه بازو یک اندازه‌گیری جایگزین برای اندازه‌گیری قد است، به‌ویژه در بیمارانی که در آنان اندازه‌گیری قد نمی‌تواند به‌طور کامل رشد بدنی را منعکس نماید. (برای مثال، مبتلایان به اسکولیوز یا دارای سابقه پرتوتابی ستون مهره‌ای).
همراه با افزایش وزن می‌توان دوزGH را افزایش داد تا یک دوز ثابت به ازای وزن بدن را بتوان حفظ کرد. اندازه‌گیری IGF-۱ سرم به طور سالیانه توصیه می‌شود. راه دیگر این است که دو سال پس از رسیدن رشد به میزان طبیعی، دوز GH را بر اساس تیتراسیون IGF تنظیم نمود. هدف درمان با GH رسیدن به یک سطح سرمی IGF-۱ است که در اندازه متوسط سن باشد. اگر IGF-۱ به بالاتر از حد بالایی طبیعی برای سن و جنس افزایش یابد، دوز GH احتمالا باید کم شود. در حالت کم، عود تومور یا تشخیص تومور جدید، درمان با GH معمولا قطع می‌شود. ارزیابی مرحله بلوغ و غربالگری برای اندوکرینوپاتی‌های اضافی (تیرویید، ACTH) حداقل به طور سالیانه باید انجام شود. در صورت نیاز بالینی، MRI سر باید تکرار گردد. حتی با درمان GH، برخی از کودکان بازمانده سرطان به میزان مورد انتظار رشد نمی‌کنند که منعکس کننده احتمال وجود عوامل دیگر از قبیل کمبود هورمون تیرویید است.
● عوارض جانبی
درمان با GH معمولا ایمن است. عوارض جانبی شامل پانکراتیت، افزایش فشار داخل جمجمه‌ای خوش‌خیم (سودو‌تومور سربری)، و سندرم تونل کارپال می‌باشند. اکثر اثرات جانبی به فاصله کوتاهی پس از شروع درمان اتفاق می‌افتد که احتمالا ناشی از احتباس سدیم و آب هستند. افزایش رشد و پیگمانتاسیون خال‌ها نیز توصیف شده است.
هر بیماری که برایش تشخیص کمبود GH داده شده باشد، باید از نظر کمبود احتمالی ACTH و هیپوتیروییدی مرکزی ارزیابی شود.
اگر ACTH کمبود داشته باشد، پیش از درمان با GH یا تیرویید باید درمان کافی با کورتیزول آغاز شود. بیماران مبتلا به کمبود GH که دارای کمبود نسبی یا کامل ACTH باشند و درمان جایگزینی کمتر از مطلوب کورتیزول یا کورتیزون دریافت می‌کنند، ممکن است با شروع درمان GH در خطر ایجاد علایم کمبود کورتیزول قرار داشته باشند. به نظر نمی‌رسد درمان با GH خطر تومور مغزی را افزایش دهد. البته بازماندگان سرطان دوران کودکی که با GH درمان شده‌اند، در معرض افزایش اندکی در خطر ابتلا به نئوپلاسم‌های ثانویه قرار دارند.
دکتر محسن پرورش
هفته نامه سپید
